Durante el largo periodo prehispánico, no existieron asentamientos humanos en el sitio que actualmente ocupa la ciudad de Tlaxcala. Sin embargo, la historia de la ciudad y del municipio de Tlaxcala, no pueden entenderse sin recordar la historia de los cuatro señoríos prehispánicos de Tepeticpac, Ocotelulco, Tizatlán y Quiahuiztlán, cuyos pobladores concurrieron a la fundación de la capital de Tlaxcala en el siglo XVI. Estos cuatro señoríos conformaron lo que en el siglo XVI se conoció como la República de Tlaxcala. Cada señorío era autónomo en materia de gobierno interior, pero en asuntos de defensa de la independencia frente a otras etnias expansionistas como los aztecas, o de enemigos más cercanos como los señoríos de Cholula o Huexotzingo, se reunían los cuatro senadores, quienes depositaban en uno de ellos el mando de los ejércitos, quedando federados y cohesionados en una sola nacionalidad.
Entre los siglos XIV y XV, Tlaxcala se distingue entre las culturas más importantes de Mesoamérica. Vive una etapa de bonanza, gracias al comercio con los pueblos de la costa del Golfo de México y del Océano Pacífico, así como con Centroamérica. A través de este comercio los tlaxcaltecas obtenían cacao, cera, textiles, pigmentos, oro y piedras preciosas, pieles finas, plumas de aves exóticas, sal, etc.
Simultáneamente al esplendor de Tlaxcala, los tenochcas realizaban una serie de conquistas convirtiendo a muchos pueblos en tributarios, quedando Tlaxcala y otros cuantos señoríos fuera del control político de México-Tenochtitlán. La integración de la Triple Alianza entre Tenochtitlán, Texcoco y Tlacopan en 1455, da origen a las llamadas "guerras floridas", con el propósito religioso de obtener prisioneros y sacrificarlos a sus dioses. Los enemigos seleccionados para estas justas bélicas fueron Huejotzingo, Cholula y Tlaxcala. Con las guerras floridas también comenzó una hostilidad hacia los comerciantes de Tlaxcala, quienes ya no pudieron transitar por las rutas comerciales, al ser maltratados por los tenochcas, para después despojarlos de los bienes que comerciaban. La ciudad de Tenochtitlán la gobernaba en esa época Moctezuma Ilhuicamina.
Tlaxcala y Tenochtitlán surgieron en el mundo indígena con dos concepciones políticas diferentes, las cuales chocarían inevitablemente. Tlaxcala desarrolló un sistema de ciudades-estados que conformaron una República, mientras que México-Tenochtitlán se convirtió en imperio. El mito de Quetzacoatl fue común a los pueblos de origen náhuatl, entre ellos los tlaxcaltecas.
Cortés penetró al territorio de Tlaxcala por la cañada que hoy se conoce como La Mancera. En Tecoantzinco tuvieron su primer enfrentamiento los españoles con las huestes del señor de Tecoac. El 2 de septiembre de 1519, Xicohténcatl enfrentó a Cortés en el desfiladero de Tecoantzinco, con resultados adversos. Al día siguiente combatió en los llanos del mismo lugar, sin que viesen coronados sus esfuerzos las armas tlaxcaltecas. La deserción de las divisiones de Ocotelulco y las de Tepeticpac, por las intrigas de Maxixcatzin, disminuyó las fuerzas del Xicohténcatl quién, pensando que los hombres rubios ganaban con el apoyo del sol, intentó vencerlos en una justa nocturna, que también le fue adversa. El Senado, al conocer esta última derrota, optó por ofrecer la paz a Cortés ordenando a Xicohténcatl Axayacatzin suspender las hostilidades.
La ciudad, muestra el orgullo de ser tlaxcalteca, así como la identidad que el nuevo centro daba a sus pobladores ... "en esta ciudad y llano ... hay una plaza muy principal, cuadrada y muy graciosa ... y en torno de ella muy grandes y hermosos portales de postes de madera muy gruesos, que proceden y asientan en una base de piedras, muy bien labradas ... debajo de los portales se encuentran las tiendas que tienen alquiladas los españoles ... y al final de ellos, comienza el lienzo de casas", destacando entre éstas, el mesón que atendía al turismo de la época: caminantes y forasteros. Adelante del mesón se encontraba "la cárcel pública" de la ciudad ... "obra muy fuerte y con todos los cumplimientos necesarios y convenientes"... Descripción especial le merecen "las casas reales" ... "que hizo el común para ... aposentar a los virreyes y oidores, obispos y otras personas"; se ocupa después de la fuente de agua de ocho columnas, de las que emergen "ocho caños de muy buena agua, continuamente llena del vital líquido donde la gente coge agua para servicio de esta ciudad"; pasa después a describir la picota para la ejecución de la justicia que se encuentra en la plaza.
La plaza servía de tianguis, pues ahí se trasladó el mercado de Ocotelulco por instrucciones del virrey Antonio de Mendoza. El mercado tenía una periodicidad sabatina, y su importancia podía medirse por un solo producto: la grana cochinilla, insecto del que se extrae el tinte para colorear textiles, cuyo comercio alcanzaba la cifra de 200 mil reales anuales; además, se comercializaban cacao, lana, sal, ropa de algodón, gallinas de castilla, patos, liebres, conejos, legumbres, semillas, loza, madera, vigas para casa, tablas, joyeros de oro y plata, mercería, etc. La plaza principal y la vida económica de la ciudad, Diego de Muñoz Camargo traslada su relato a "la plaza de la iglesia". Esta tampoco escapó a la vida comercial, pues en los propios portales se encontraban los españoles que compraban "la grana" a indios, mestizos, negros y mulatos. Las balanzas con sus pesas y "pesos", constituían el mostrador donde regateaban vendedores y compradores. Se admira el historiador, "de la sutileza y maña" de los naturales, quienes no se dejan engañar de los tratantes españoles.
Una vez consolidada la ocupación de la Nueva España, la Colonia fue dividida territorialmente en cinco provincias mayores, siendo una de ellas la de Tlaxcala. La provincia era gobernada por un alcalde mayor, del que dependían los cuatro senadores de Tlaxcala.
Tlaxcala fue la provincia de la Nueva España en la que se dieron menos mercedes. El Cabildo indígena de Tlaxcala se inconformó por la violación de la promesa y en 1552 envío una embajada a Madrid, España, para entrevistarse con el monarca y recordarle los servicios que la provincia había prestado a la Corona española. La embajada llevaba un documento que posteriormente sería conocido como "El Lienzo de Tlaxcala".
El documento, aparte de su valor artístico e histórico, recordaba, mediante escenas de la conquista, los servicios que los principales y guerreros tlaxcaltecas habían prestado a la Corona, la cual estaba obligada a respetar las promesas, derivadas de tales hechos históricos. Otra embajada fue enviada a España en 1562, exponiendo al monarca la inconformidad del Cabildo indígena, porque no habían sido canceladas las mercedes y, además, por la aparición de estancias que perjudicaban las sementeras de los indígenas.
Felipe II no mostró disposición alguna para cancelar las mercedes que demandaba el Cabildo indígena y tampoco para respetar la promesa de su padre Carlos V. Ello no significó que sólo por ese medio los españoles se apropiaran de tierras en Tlaxcala, también fue la disminución poblacional que padeció la provincia, lo que permitió la apropiación de terrenos por los españoles, vía la conformación y ulterior desarrollo de un mercado de bienes raíces.
Este éxodo obligó a congregar varias comunidades, perdiendo sus tierras los que tuvieron que cambiar de residencia. Aunque el Cabildo indígena trató de protegerlas, se generó un mercado de bienes raíces propicio para la penetración de los españoles. Estos compraron, alquilaron o simplemente se apropiaron de predios. Otros, más habilidosos, se casaron con nobles indígenas y heredaron a sus hijos las propiedades, más tarde convertidas en ranchos.
En el caso de los terrazgueros, indígenas carentes de tierras, el Cabildo los dotó de parcelas pero evitó que fueron convertidos en tributarios de la real hacienda, como era la disposición en toda la Nueva España. De esa manera también protegía sus intereses, beneficiando a la nobleza tlaxcalteca, quien se veía fortalecida con nuevos tributarios de las casas señoriales. A las cargas anteriores, se sumó la voracidad del clero español que crecientemente aumentó gravámenes, a través de mandas y mayordomías, que terminaban traduciéndose en la confiscación de las propiedades territoriales de los indios, pasando dichas tierras a manos de los españoles que las transformaban en haciendas. Entre los gravámenes más onerosos se recuerda la contribución de Tlaxcala para la recepción del Virrey que, procedente de España, iba de paso a la ciudad de México, y cuyo costo alcanzaba la cifra de 14 000 reales.
Afortunadamente no todo fueron problemas para la población de Tlaxcala durante la Colonia. La presencia de los franciscanos atemperó las dificultades propias de la época e impulsó la evangelización y la cultura, con esclarecidos varones como Fray Toribio de Benavente, mejor conocido como Motolinía, Fray Jerónimo de Mendieta y Fray Diego de Valadés, quienes enseñaron a la infancia y a la juventud de Tlaxcala en el viejo convento de San Francisco.
Ante la debilidad de la monarquía española para enfrentar la ocupación napoleónica, la Junta Central Gubernativa convocó a las provincias americanas a elegir diputados que las representaran en las Cortes de Cádiz. La Constitución de Cádiz consignaba en su capitulado referente al municipio, que deberían convocarse a elecciones aquellas poblaciones que los habían tenido y con base en un determinado número de habitantes. Fieles a su firme tradición comunitaria y municipalista, los habitantes de la ciudad de Tlaxcala convocaron a elecciones y eligieron a sus autoridades, las que tomaron posesión el 1º de enero de 1813 como primer Ayuntamiento constitucional, leal al gobierno español y en rebeldía contra la invasión francesa.
Este Ayuntamiento estuvo integrado por los siguientes regidores: José Rafael Palacio, José Mariano Sandoval, Lic. José Daza y Artiazo, Andrés de Jesús, Rafael Lira Zihuacoatentli, Miguel Sandoval, Miguel V. Herrarían, Antonio Palacios, Ramón González de la Cruz y como Secretario Lic. José María Avalos.
El Ayuntamiento de Tlaxcala, conjuntamente con los de Chiautempan, Nativitas, Teolocholco, Xaltocan y Zacatelco, conminaron a sus representantes ante el Congreso, para que defendieran a Tlaxcala como un Estado Libre y Soberano dentro de la Unión. La batalla en el Congreso y en los medios periodísticos la dieron los diputados Blázquez, Romero, Amador, González de la Cruz, Reyes y Zimerman, bajo la estrategia política que diseñó Joaquín de las Piedras, Jefe Político de Tlaxcala.
Los contingentes tlaxcaltecas participaron no sólo en la defensa de Puebla y en otros enfrentamientos en su territorio, sino en los estados vecinos, hasta que lograron establecer un cerco sobre la capital del estado que se encontraba ocupada por las fuerzas intervencionistas. El 1º de enero de 1867, las fuerzas republicanas recuperan la plaza de Tlaxcala, haciéndose cargo de la gubernatura y de la comandancia militar de manera interina Miguel Lira y Ortega. Después de este triunfo, los tlaxcaltecas se incorporan al Ejército de Oriente al mando de Porfirio Díaz, quien se propone tomar la ciudad de Puebla. Los primeros en escalar los edificios conventuales fueron los tlaxcaltecas, distinguiéndose el Coronel Aubery, quien arrancó del Palacio de Gobierno el pabellón imperialista. Una vez concluido el sitio de Querétaro y habiendo regresado los poderes a la ciudad de México, Tlaxcala se engalanó el 5 de julio de 1867 para recibir a los soldados tlaxcaltecas que habían participado en la Guerra de Intervención.
En 1873 hace su aparición en el escenario político un joven soldado que había participado en la guerra de intervención francesa, Próspero Cahuantzi, quien fue electo para desempeñar el cargo de regidor del Ayuntamiento de Tlaxcala.
La administración del coronel Próspero Cahuantzi, también impulsó la obra pública, mediante la construcción de kioscos, remozamiento de plazas, apertura de calles, construcción de mercados, puentes y edificios públicos. Por ejemplo: el Ayuntamiento de Tlaxcala sustituyó el antiguo alumbrado público de petróleo con la luz incandescente, quedando mejor iluminada la Plaza de la Constitución, el mercado y parte de la avenida principal.
Por esos años, también fue remodelado el Palacio de Gobierno y, en 1906, el gobierno del estado adquirió, por la suma de dos mil pesos, el teatro Xicohténcatl, ubicado en la avenida Juárez. Pronto este inmueble fue escenario de suntuosos bailes, donde se presentaban las compañías españolas de zarzuela que de paso iban de la Habana a la ciudad de México; conciertos de música clásica, amén de la celebración de actos políticos.
Rafael Anzures, entonces presidente municipal de Tlaxcala, se dio a la tarea de construir un canal que condujera las aguas del río Zahuapan desde Apetatitlán, hasta la confluencia con el río de Los Negros, para generar energía eléctrica que se aprovechara en el alumbrado de la capital del estado. Estos esfuerzos fueron coronados el 16 de septiembre de 1910, cuando el gobernador Próspero Cahuantzi inauguró la presa construida en la granja de Apetatitlán, que alimentaba al acueducto de la planta eléctrica. En 1906, los municipios de Tlaxcala, Apizaco y Huamantla, quedaron comunicados telefónica y telegráficamente.
La captura y el fusilamiento de Mora y Arenas en Calpulalpan, además de la muerte de Máximo Rojas por los rebeldes huertistas, ayudó a consolidar el poder del grupo de Ignacio Mendoza, quien sería gobernador con el apoyo de su antecesor, Rafael Apango.
En 1927, la ciudad de Tlaxcala empieza nuevamente a estabilizarse después de los hechos bélicos. Sus barrios San Buenaventura, Atempan y San Gabriel, registran una población de seis mil habitantes. Poco a poco la ciudad recobra su vida normal.
Durante la gestión de Manuel Santillán se mejoró el catastro, se amplió la educación secundaria y preparatoria y se realizó un amplio programa de obras públicas en la ciudad de Tlaxcala, dándole una dimensión urbana propia de una capital del estado. Su intento de influir en la sucesión gubernamental provocó su caída, terminando su período el Lic. Mauro Angulo (1944-1945). A este gobernador le sucedió Rafael Avila Bretón para el periodo 1951-1957. Siguieron dos períodos administrativos que cubrieron Felipe Mazarraza